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国产自拍 iScience | 徐书华/邓恋团队揭示精神差异症联系基因的东西方东说念主群分化及演化驱能源
发布日期:2024-10-04 19:21    点击次数:61

国产自拍 iScience | 徐书华/邓恋团队揭示精神差异症联系基因的东西方东说念主群分化及演化驱能源

2024年4月12日,Cell Press跨学科概述期刊iScience在线发表了复旦大学人命科学学院徐书华/邓恋团队的研讨效果“Asian-European differentiation of schizophrenia-associated genes driven by admixture and natural selection”。该研讨系统分析了精神差异症关联基因在欧亚东说念主群中的各种性特征与东西方互异,并揭示了遗传搀和与当然弃取对该疾病族群互异性演化的运转作用,为以精神差异症为典型代表的复杂疾病东说念主群遗传易感互异及符合性演化机制提供了新的意志。

图1 精神差异症关联基因的东西方东说念主群互异偏执演化驱能源

精神差异症是一种遗传力高达80%以上的复杂遗传疾病。频年来世俗开展的全基因组关集合洽(GWAS)极地面促进了咱们关于精神差异症遗传基础的贯串。举例,GWAS Catalog资源库舍弃2023年2月共收录了由227项研讨报说念的共1,592个精神差异症关联基因,其中包括由多个国度长入发起的精神疾病基因组学协会(Psychiatric Genomics Consortium)等开展的累计数十万东说念主领域的研讨效果。在与欧洲或亚洲东说念主群精神差异症权臣关联的基因中,有58.4%在两个大洲东说念主群的研讨中均有报说念,而41.6%仅在单个大洲东说念主群中发现基因型-表型关联。尽管这一表象可能与GWAS研讨中纳入东说念主群样本的祖源偏向性磋磨,但一些根人道的问题仍然令东说念主困惑——精神差异症的遗传基础是否具有族群互异?东说念主群遗传配景若何影响精神差异症的易感风险?鉴于此,该研讨选择千东说念主基因组接洽(KGP)III期、东说念主类基因组各种性接洽(HGDP)等发布的全基因组测序数据,系统评估了GWAS Catalog中收录的1,592个精神差异症关联基因在欧亚东说念主群中的遗传各种性,重心温雅在大洲东说念主群间存在权臣遗传互异的基因,探究疾病联系基因东说念主群分化的根源和演化能源。

研讨团队发现精神差异症联系基因变异在欧亚东说念主群间的遗传分化进程权臣高于全基因组平均水平,据此构建了精神差异症基因欧亚东说念主群互异基因图谱。该图谱包含1,052个互异权臣的精神差异症关联基因变异,尤其是该研讨新温情的具有已知相对明确功能的变异,包括15个错义突变,在神经退行性疾病中起到要津作用的溶质载体超家眷成员SLC5A10基因上的抒发调控位点rs1624825,以及在东亚东说念主群中受特异性正弃取的精神差异症易感基因TSPAN18上的无益变异rs1001292等。这些变异不一定是精神差异症的平直原因,但可能在依然明确的精神差异症关联基因上引起卵白序列、抒发水对等方面的变化,从而导致该疾病的东说念主群易感互异。

研讨发现的精神差异症基因东说念主群遗传分化产盼愿制是什么?欧亚东说念主群各自的演化过程对其有何影响?一方面,研讨团队留意到高度分化的精神差异症基因变异在欧亚东说念主群中经验了互异性的符合性演化。总体来说,该类基因在东亚东说念主群中经验较强的正向弃取(突变因成心于个体的生涯或衍生而在群体中频率抬升)。一个典型的例子是位于LTN1基因的错义突变rs57646126,其衍生型等位基因A在东亚东说念主群中的频率达到23%并透表露单体型水平的正弃取信号,而该等位基因在欧洲东说念主群中相配萧疏。此外,欧洲东说念主群中也存在特异性的正弃取变异,举例位于ZSWIM6基因的rs72761442,在该位点佩戴非致病等位基因G的个体样本占本研讨分析的欧裔样本总和的43.9%。另一方面,邃古东说念主类的基因浸透可能影响了欧亚东西方东说念主群的精神差异症遗传易理性互异。举例,欧洲东说念主群在染色体1q21.2区域具有疑似尼安德特东说念主起头的单体型,该单体型佩戴非致病性等位基因;与之相对的是,东亚东说念主群位于染色体3p21.31区域的疑似尼安德特东说念主起头单体型佩戴了致病性等位基因,何况受到正弃取。因此,欧亚东说念主群与邃古东说念主类的基因疏通,以及东说念主群孤独发生的环境符合性演化,可能共同运转了精神差异症易感基因的东说念主群遗传各种性演化。

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早前的研讨领导起头于尼安德特东说念主的符合性基因浸透(“Adaptive introgression”)可能减少泰西东说念主群精神差异症的发生率——这次研讨温情的欧洲东说念主群特异性符合演化基因进一步撑捏了这一论断,但并未发现其在不同遗传配景的东说念主群(举例东亚东说念主群)中具有普适性。研讨团队算计,紫外线辐照反应联系表型可能与精神差异症出现一种进化均衡(“Evolutionary trade-off”),从而影响东亚东说念主群疾病风险。该研讨温情出来的两个东亚东说念主群符合性基因区域为这一推断提供了有劲凭据:其一,3p21.31区域的尼安德特东说念主基因浸透可能增多了东亚东说念主群患精神差异症的风险,但此前被阐明也可能与该东说念主群的紫外线符合磋磨;其二,该研讨发现的东亚低纬度东说念主群特异性正弃取基因CADM2对东说念主体维生素D水平起到热切搬看成用,而维生素D水平与纬度依赖的紫外线辐照密切联系。此外,已有研讨发现紫外线辐照可能影响包括精神差异症在内的疾病严重进程和季节性患病互异。综上,该研讨揭示了精神差异症易感基因在欧亚东说念主群中的互异性遗传基础和演化章程,强调了各种化的东说念主群祖源和遗传配景是疾病机制研讨中的热切考量要素,同期也凸显了东说念主群迁移、和会与演化历史关于疾病产生与发展的根人道影响,为曩昔医学研讨提供进化瓦解和启示。这写发现也再次呼应了好意思籍俄裔进化遗传学家费奥多西·多布然斯基的名言:"Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution"。

复旦大学东说念主类表型组研讨院硕士研讨生陈念念涵和人命科学研讨院硕士研讨生唐蝶为论文共同第一作家;复旦大学人命科学学院徐书华汲引和邓恋后生研讨员为通信作家。该项责任获取了国度重心研发接洽、国度当然科学基金、上海市科学期间委员会技俩、英国皇家学会牛顿基金、赛诺菲基金等资助。该项研讨所选择的东说念主群数据为千东说念主基因组接洽等国外科学接洽中公开起头。

论文联接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S258900422400782X



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